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Der mTOR-Signalweg und seine (auch natürliche) Hemmung und Aktivierung

Der sogenannte mTOR-Pfad, oder auch mTOR-Signalweg, zählt zu einem der wichtigsten Forschungsgebiete der Molekularmedizin. Der Kurzname des 1994 entdeckten Eiweißkörpers mTOR steht für die englische Bezeichnung Mammalian Target ORapamycin – im sperrigen deutsch: “Ziel des Rapamycin bei Säugetieren”. Wie der Name nahelegt, ist seine Geschichte eng verknüpft mit der Erforschung des Wirkstoffs Rapamycin.

mTOR ist ein Eiweißstoff, der auf Informationen zum Energiestatus des Organismus reagiert und bei hoher Aktivität die Zellproliferation (= Zellwachstum und Vermehrung der Zellen durch Zellteilung) und Angiogenese (Entstehung neuer Blutgefäße aus vorbestehenden Blutgefäßen) fördert.
Oder weniger sperrig: Immer wenn man über viel Nahrung (hauptsächlich Eiweiß) und Energie verfügt, wird dem Körper signalisiert, dass er auf Wachstum und Volllast gehen kann. Zellen erhöhen die Teilung und machen sich bereit für Wachstum, Entwicklung und Reparatur. mTOR ist ein Enzym, das die maßgeblichen Befehle dazu erteilt.

Der M-TOR Signalweg, eine ziemlich komplexe Angelegenheit. Von Charles Betz, CC BY-SA 3.0, Link

Die Aktivierung des mTOR-Pfades kann leistungssteigernd,  muskelaufbauend, wundheilend und wachstumsfördernd wirken. Nach einem harten Kraft-Training, ist die mTOR-Aktivität in der Skelettmuskulatur besonders hoch (nicht aber in allen Körperzellen).

Während die Annahme naheliegt, dass Wachstum prinzipiell eine gute Sache sei, ist jedoch in manchen Konstellationen das Gegenteil der Fall, vor allem bei Erwachsenen. Denn ausgerechnet die Hemmung des mTOR-Signalwegs kann sich, wie die Wissenschaft der letzten Jahre immer deutlicher erforschen konnte, positiv auswirken. Hemmt man dieses Enzym, kann der reguläre Zellzyklus und damit die Teilung der Zelle (auch schädlicher Zellen!) nicht mehr ablaufen, es werden weniger Entzündungszellen gebildet, das Immunsystem wird in seiner Aktivität gebremst.

Der mTOR-Signalweg kann mit einem Kraftwerk verglichen werden. Man freut sich über eine hohe Energieproduktion, erzeugt dabei aber auch einiges an Dreck. Die Entfernung dieses Schmutzes wird im Körper u.a. durch einen Prozess bewerkstelligt, den man als Autophagie (engl. Autophagy) bezeichnet, und der ebenfalls zunehmend in den Blickpunkt der Forschung gerät. Autophagie tritt in der Regel dann in Erscheinung, wenn der mTOR-Signalweg gehemmt ist. Während hohe mTOR-Aktivität mit wenig Autophagie assoziiert wird, fördert geringe mTOR-Aktivität die Autophagie.

Wie bereits dargelegt, richtet die Forschung seit Längerem ihre Aufmerksamkeit auf die Hemmung der mTOR-Aktivität und deren mögliche nützliche Auswirkungen.

Denn die Folgen einer aus der Balance geratenen, übermäßigen mTOR-Aktivierung werden derzeit mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich  Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Depressionen, Autismus, Alzheimer, Parkinson, bestimmte Krebsarten und zahlreiche andere Beeinträchtigungen. Im naheliegenden Umkehrschluss erhofft man sich durch die Hemmung des mTOR-Signalwegs die Bekämpfung vieler Beeinträchtigungen und die Verlängerung der Lebensspanne, einschließlich der Verjüngung von Geweben und des Immunsystems.1)”mTOR inhibition improves immune function in the elderly”, Science Translational Medicine, 24 Dec 2014: http://stm.sciencemag.org/content/6/268/268ra179?ijkey=9ff42770baeb95453468b60456b6ae16b14e90a1&keytype2=tf_ipsecsha.

Nochmals sei darauf hingewiesen, dass der mTOR-Siganalweg  auch mit wichtigen positiven Eigenschaften assoziiert ist. Die mTOR-Aktivierung ermöglicht es uns, mehr Muskeln und Fett zu bilden, die Wundheilung zu fördern, und verschiedene Hormone anzuregen, wie vor allem das leistungssteigernde und wachstumsfördernde IGF-1. MTOR ist an der Erzeugung neuer Mitochondrien beteiligt und steigert deren Stoffwechsel.

Aktiviert wird der mTOR-Signalweg u.a. durch die Hormone Testosteron, IGF-1, Insulin oder auch  durch simples Krafttraining. Auch scheint die Aktivierung des mTOR-Signalwegs bestimmte Aspekte des Gedächtnisses zu fördern. Und auch hier zeigt sich die ambivalente Wirkungsweise des mTOR Enzyms. Da unser Gedächtnis auch negative Ereignisse, wie zB Traumata, speichert, wird  von Wissenschaftlern neuerdings zur Behandlung von erworbenen Angststörungen diskutiert, ob es nicht zweckmäßig wäre, die m-TOR Aktivität medikamentös zu senken. Studien mit den m-TOR Hemmern Rapamycin und Curcumin liefern dazu erfreuliche Ansätze.2)https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166432813005445

Die Therapie für posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD) ist jedoch nur ein vergleichsweise kleiner Aspekt, bei dem man es als vorteilhaft ansieht, die mTOR-Aktivität zu senken. In der jüngeren Vergangenheit wurden zahlreiche Medikamente entwickelt,  die die mTOR Aktivität senken sollen, um dadurch auch schwerwiegende Erkrankungen zu behandeln:
Allen voran Rapamycin (Sirolimus) und dessen Derivative Everolimus, Temsirolimus, Ridoforulimus. Man zählt diese Wirkstoffe zu der ersten Generation der mTOR-Hemmer. Eine weitere Generation von mTOR-Inhibitoren soll nun auch effektiver einen zweiten Komplex der mTOR-Signalbildung, nämlich dem Complex 2 (MTORC2) beeinflussen.

Neben der medikamentösen Behandlung scheint es aber auch zahlreiche andere natürliche3)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775843/ Wege zu geben, die eine Hemmung von mTOR begünstigen können. Insbesondere bei der Beschränkung der Nahrungsaufnahme wurde eine geminderte mTor-Aktivität gemessen (und selbstredend auch ein erhöhte Autophagie).

 

Ganz wichtig vorweg: Der Großteil der Forschung zu natürlichen mTor-Inhibitoren (Hemmung des mTor-Pfades) ist in einem sehr frühen Stadium. Zumeist handelt es sich um Studien in vitro – also im Reagenzglas. Nur wenige Substanzen sind auch in anderen Studien verfügbar und nur eine Substanz (DIM bzw. als Vorläufer Indol-3-Carbinol) wurde mit Menschen ausgiebiger getestet.

(Bei Klick auf die Fußnoten gelangen Sie zum Quellenverzeichnis der dazugehörigen Studien.)

  •  Kalorieneinschränkung4)Kalorieneinschränkung: “Dietary Restriction and Nutrient Balance in Aging” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670908/5)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20139716
  • Intervallfasten, (intermittierendes Fasten)6)Intervallfasten: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3106288/Intervallfasten ist ein Teilaspekt der Kalorieneinschränkung. Vielen Menschen scheint es leichter zu fallen, auf Nahrung periodisch zu verzichten (also regelmäßig stunden- oder tageweise), als fortwährend weniger Kalorien zu sich zu nehmen.
  • Ketogene Diät 7)[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6094969/: Doch Vorsicht! Unter ketogener Ernährung scheinen unterschiedliche Vorstellungen zu bestehen. Viele assoziieren ketogene Diät mit geringerer Kohlehydratzufuhr und erhöhter Proteinaufnahme. Gerade die erhöhte Proteinaufnahme kann auch kritisch gesehen werden.
  • Bewegung, Fitnesstraining8)Training, Fitness: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25218794Einerseits werden durch Training die mTOR-Signale in Skelettmuskulatur und Gehirn erhöht, anderseits werden die Signalwege in Leber und Fettgewebe gesenkt!
  • Eiweißreduktion
  • Curcumin (Bestandteil des Gewürzes Kurkuma)9)Curcumin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3638063/Die Studie deutet darauf hin, dass Curcumin möglicherweise beide mTOR-Signalwege (mtorc1 und mtorc2) hemmt.
  • Resveratrol (Bestandteil von Rotwein, Weintrauben, Zwiebel, Tee, Zitrusfrüchten, Liebstöckel)
  • Quercetin (in Äpfeln, Zwiebeln, Rotwein, Grüner Tee, Beeren)
  • Olivenöl10)Olivenöl: https://scienceofparkinsons.com/tag/mammalian-target-of-rapamycin/
  • Moderater Alkoholkonsum11)Alkohol: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2957519/Die Fußnote verweist auf eine wissenschaftliche Arbeit, die sich eingehend mit der aktuellen Forschung zu Alkoholkonsum beschäftigt und scheint alles auf den Kopf zu stellen, was man bisher zu Alkoholkonsum angenommen hatte.
  • Koffein12)Koffein: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23551936
  • Aspirin13)Aspirin: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22406476
  • Indol-3-Carbinol/DIM14)Indol-3-Carbinol (Senföl in Kreuzblütlern) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3901097/ (Senföl in Kreuzblütlern wie Brokkoli, Karfiol, Kohl)
  • Capsaicin (Chili)
  • Apigenin15)Apigenin (Sellerie, Kamille, Petersilie) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680738Apigenin ist ein Flavanoid, das reichlich in Obst (Orangen, Apfel, Kirschen, Weintrauben), Gemüse (Zwiebeln, Petersilie, Broccoli, Tomaten, Sellerie, Gerste) and Getränken  (Kamillentee, Wein) enthalten ist.
    Spekuliert wird, ob die Gabe von Apigenin sich günstig auf Leberzellen auswirkt
  • EGCG (grüner Tee)
  • Withaferin A (Ashwagandha)
  • Fisetin16)Fisetin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3985520/Ein Flavonoid, das vorwiegend im Kernholz des Perückenstrauchs vorkommt. Aber auch enthalten in Zwiebeln, Erdbeeren, Äpfeln, Weintraube.
  • Cannabidiol (CBD)17)Cannabidiol: http://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161Interessanterweise weist eine Studie aus dem Jahr 2020 darauf hin, dass es extrem große Unterschiede in der Wirkungsweise in den USA legal erhältlichen CBD-Produkten gibt. Obwohl bei allen 8 untersuchten Vollspektrum-Produkten festgestellt werden konnte, dass die Inhaltsstoffe und deren Mengen korrekt angegeben waren,  wurde nur bei einem einzigen eine sehr erhebliche Auswirkung auf den mTOR-Signalweg gemessen. Das Öl dieses Produktes war von grüner Farbe und enthielt kein CBD-Isolat und war auch nicht in anderen Ölen (ZB Hanföl oder Olivenöl) gelöst .18)https://www.mdpi.com/2072-6643/12/2/357
  • Orostachys Japonica (Sternwurz)19)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32045685
  • Schwarzkümmel (Thymoquinon)
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Leider gibt es im deutschen Sprachraum nicht sehr viele verständliche Artikel zum Thema des mTOR Signalwegs, weswegen sich dieser Artikel um eine einfache Darstellung bemüht, die  möglicherweise auch Punkte enthält, die dem komplexen Thema nicht gerecht werden, oder gar falsch sind. Seien Sie also kritisch beim Lesen dieses Beitrags.  mTOR ist weder gut noch schlecht, sondern manchmal überaktiv, und manchmal unteraktiv und in hoffentlich den meisten Fällen gerade richtig ausbalanciert.

Zu den verbreitetsten Medikamenten, die den mTor-Signal Weg mindern zählen u.a.:

  • Metformin
  • Rapamycin (Sirolimus)
  • Aspirin

Kein Wunder, dass sich diese Medikamente in der Anti-Aging-Szene größerer Aufmerksamkeit erfreuen. Das führt sogar soweit, dass mancherorts sehr kreative Methoden angewandt werden um zB an das Diabetes-Mittel Metformin heranzukommen.

Der bekannteste therapeutisch eingesetzte mTOR-Hemmer ist Sirolimus, ein aus Rapamycin gewonnener Wirkstoff.

 


Rapamycin wurde auf der Osterinsel entdeckt.

 


Die Widersprüchlichkeit der derzeitigen Forschungserkenntnisse zum mTOR Wirkmechanismus zeigt sich am anschaulichsten an dessen wichtigsten Inhibitor (Hemmer), dem Rapamycin (Sirolimus). Rapamycin ist ein bakterielles Produkt, das in Bodenproben enthalten war, die man 1965 auf der Suche nach antifungalen Substanzen auf der Osterinsel (indonesisch: Rapa Nui) entnommen hatte. Aus diesen Proben hatte 1972 ein Forscher  ein kleines Molekül aus dem Bodenbakterium Streptomyces hygroscopicus identifiziert, und eine starke antimykotische Aktivität festgestellt. Bald stellte sich heraus, dass dieser Stoff auch immunsuppressive und zytostatische Eigenschaften aufwies. Dabei hatte man aber keine Vorstellung über die zugrundeliegende Wirkungsweise. Als man 1994 entdeckte, dass Rapamycin an einen bestimmten Eiweißkomplex in der Zelle andockte, blieb zunächst rätselhaft, was dieser Eiweißkomplex eigentlich sonst noch für eine Funktion  hatte, außer, dass er als Andockstelle für das 30 Jahre zuvor entdeckte Rapamycin fungierte. Daher nannte man dieses Eiweiß-Enzym etwas einfallslos “mTOR“, mammalian Target Of Rapamycin (zu deutsch in etwa: Ziel des Rapamycin in Säugern).  Später entdeckte man, dass Rapamycin die mTOR-Aktivität senkt. Im Lauf der Zeit stellte man immer häufiger fest, dass sich trotz der immunsuppressiven Wirkung von Rapamycin auch eine Wirkung  gegen bestimmte Tumore und andere Krankheitsbilder nachweisen lies. Danach wurde es sogar als lebensverlängerndes Anti-Aging Mittel gehypt.20)https://derstandard.at/1246541692252/Anti-Aging-von-der-Osterinsel) Das scheint alles irgendwie nicht zusammenzupassen, immunsuppressiv und gleichzeitig bestimmte Tumore bekämpfend? Jedenfalls scheint heute klar zu sein, dass die Wirkungsweise des Rapamycins auf die Hemmung des mTOR-Signalwegs zurückzuführen ist und mTOR eine wesentliche Schlüsselstelle im Körper darstellt, ohne die die Energieverwertung und Regulierung der Energie gar nicht denkbar ist.

Und wie kam das Rapamycin überhaupt auf die Osterinsel?
Man weiß es nicht.

 

Rapamycin wurde eine Zeitlang als das Anti-Aging-Mittel schlechthin gehandelt. Es gibt zahlreiche erprobte Einsatzgebiete für das Rapamycin. Angesichts erfolgversprechender Resultate manch klinischer Studie, zum Teil auch bei sehr schwerwiegenden Erkrankungen, mag man sich die Frage stellen, warum seine therapeutischen Anwendungsgebiete nicht noch viel mehr erforscht werden. Die Antwort scheint leider banal. Rapamycin lässt sich nicht mehr patentieren. Daher haben Pharmaunternehmen kein Interesse, Geld in die Erforschung dieses Wirkstoffes zu investieren. Diese Feststellung trifft eines der renommiertesten Wissenschaftsmagazine Nature im Jahr 2014.21)https://www.nature.com/news/pet-dogs-set-to-test-anti-ageing-drug-1.16237

Sehr vieles dazu liegt also noch im Dunkel. mTOR wirkt in verschiedenen wichtigen Signalwegen (Complex 1 MTORC1 und Complex 2 MTORC2) und die Hemmung oder Aktivierung des jeweiligen Complexes bedingt wohl auch verschiedene Auswirkungen. Und was die Beeinflussung des zweiten Signalwegs (MTORC2) betrifft, steckt die Forschung überhaupt noch in den Kinderschuhen.

 

Quellenverzeichnis

Quellenverzeichnis
1 ”mTOR inhibition improves immune function in the elderly”, Science Translational Medicine, 24 Dec 2014: http://stm.sciencemag.org/content/6/268/268ra179?ijkey=9ff42770baeb95453468b60456b6ae16b14e90a1&keytype2=tf_ipsecsha
2 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166432813005445
3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775843/
4 Kalorieneinschränkung: “Dietary Restriction and Nutrient Balance in Aging” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4670908/
5 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20139716
6 Intervallfasten: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3106288/
7 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6094969/
8 Training, Fitness: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25218794
9 Curcumin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3638063/
10 Olivenöl: https://scienceofparkinsons.com/tag/mammalian-target-of-rapamycin/
11 Alkohol: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2957519/
12 Koffein: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23551936
13 Aspirin: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22406476
14 Indol-3-Carbinol (Senföl in Kreuzblütlern) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3901097/
15 Apigenin (Sellerie, Kamille, Petersilie) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29680738
16 Fisetin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3985520/
17 Cannabidiol: http://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161
18 https://www.mdpi.com/2072-6643/12/2/357
19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32045685
20 https://derstandard.at/1246541692252/Anti-Aging-von-der-Osterinsel)
21 https://www.nature.com/news/pet-dogs-set-to-test-anti-ageing-drug-1.16237

Kurkuma bringt das Gedächtnis auf Trab – sofort.

Im Jahr 2013 zeitigte eine Studie taiwanesischer Forscher erfreuliche Ergebnisse für ältere Menschen1)”Turmeric improves post-prandial working memory in
pre-diabetes independent of insulin” http://apjcn.nhri.org.tw/server/apjcn/23/4/581.pdf
. 68 Personen im Diabetes-Frühstadium erhielten zum Frühstück entweder 1 Gramm Kurkuma oder ein Placebo oder eine Kurkuma/Zimt-Kombination oder nur Zimt. Die Testpersonen waren allesamt mindestens 60 Jahre alt (Median männlich 71 – weiblich 75).


Dabei wollen die Forscher festgestellt haben, dass sich bereits Stunden nach der Einnahme von Kurkuma die Leistung des Arbeitsgedächtnisses der Probanden gegenüber den Nicht-Kurkuma-Gruppen verbesserte. Die Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses trat umso stärker auf, je weniger Körperfettanteile und je geringer die Insulinresistenz der TeilnehmerInnen war. Der Effekt zeigte sich bei der Kurkuma/Zimt-Kombi in gleichem Ausmaß (also ohne Synergie- oder hemmende Wirkungen). In anderen Worten, Zimt allein, oder in Kombination mit Kurkuma scheint dem Arbeitsgedächtnis auf die Schnelle weder zu zu nützen noch zu schaden.

Kurkuma zählt derzeit wohl zu den beliebtesten Forschungsgegenständen der Pflanzen-Pharmakologie. Häufig wird dabei dem Inhaltsstoff Curcumin besondere Bedeutung zugewiesen. Interessant an der hier veröffentlichten Studie ist, dass die ForscherInnen ein ganz gewöhnliches Kurkuma-Pulver verwendeten (also kein Curcumin-Extrakt) und die Wirkung mehr oder weniger sofort (innerhalb von 6 Stunden) eintrat.

Wer die Studie auf Englisch, nachlesen will, bitte schön.

Quellenverzeichnis

Quellenverzeichnis
1 ”Turmeric improves post-prandial working memory in
pre-diabetes independent of insulin” http://apjcn.nhri.org.tw/server/apjcn/23/4/581.pdf

Kurkuma und die Seele

Kann man Glück essen? Vielleicht schon, und hier ist nicht von synthetischen Drogen die Rede, sondern von einem unverdächtigen indischen Gewürz.

Der Hype um die Kurkuma-Pflanze währt nun schon seit einigen Jahren und scheint auch durch zahlreiche Studien gerechtfertigt zu sein. Ein Zweig der Kurkuma-Forschung beschäftigt sich auch mit dem psychischen Wohlbefinden, das die Pflanze auszulösen scheint.

Rein farblich ist das keine Überraschung. Kurkuma leuchtet so gelb, dass der Verdacht naheliegen könnte, dass durch die Einnahme vielleicht auch so eine Art innerliches Leuchten entstehen könnte.
Und angeblich legt das auch eine israelische Studie(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23673908) aus 2013 nahe. Da wurde depressiven Menschen ein paar Wochen lang pro Tag 500 mg Curcumin (jener Bestandteil im Kurkuma, dem die stärkste pharmakologische Wirkung nachgesagt wird) verabreicht und das hätte dann eine ähnliche Wirkung wie chemische Antidepressiva in der Kontrollgruppe gehabt, und das sogar schneller. Und dann gibt es noch jene Studie(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ptr.502) aus dem Jahr 2014, die noch ein bisschen nachlegt und Curcumin mit dem bekanntesten Antidepressivum Fluoxetin (Prozac) verglich und eine ähnliche Wirkung belegte.

Zusammenfassend stellten die Forscher fest:

“Diese Studie liefert erste klinische Beweise, dass Curcumin als wirksame und sichere Behandlungsmethode bei Patienten mit MDD (Major Depression – schwere Depression ohne gleichzeitige Suizidgedanken oder andere psychotische Störungen eingesetzt werden kann.”

Aber was sind schon Studien? Da gibt es mal solche, mal solche. Persönliche Erfahrungsberichte sind da oft anschaulicher: Hier mal ein älterer Bericht aus einem Forum, in dem jemand berichtet, dass er Curcumin immer erfolgreich wegen seiner Gelenksschmerzen angewendet hätte. Als er dann einmal aus irgendeinem Grund das Curcumin abgesetzt hatte, bemerkte er, dass er eigentlich während der Curcumineinnahme immer depressionsfrei gewesen war und nach dem “Absetzen” des Curcumins wieder die alten (bereits vergessenen) Depressionen in Erscheinung traten. Klingt das nicht ähnlich, wie manch Erfahrung von Menschen, die Antidepressiva verschrieben bekommen?

Geschmacklich ist Kurkuma solala, also eher nicht so toll. Die Inder verwenden es hauptsächlich als Bestandteil im Curry um diesem eine schöne Farbe zu verleihen. Das wirft einen anderen Aspekt auf. Damit die positiven Eigenschaften dieses Gewürzes vom Körper überhaupt verwertet werden kann, sollte man es gemeinsam mit Pfeffer einnehmen. Das soll die Bioverfügbarkeit stark erhöhen.